TCR测序的应用

TCR-seq被广泛应用于肿瘤免疫、感染免疫、移植排斥、自身免疫等疾病的临床试验和科学研究,为其提供可靠、灵敏、精确的预测、诊断和监测方案及治疗建议。

1. 肿瘤免疫治疗后的监测和治疗指导

肿瘤免疫治疗(Tumorimmunotherapy)通过提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。目前已在如黑色素瘤(Melanoma),非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)等的肿瘤免疫治疗中展示出了强大的应用前景,在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。

TCR-seq可以为肿瘤免疫治疗中包括肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法在内的众多过继细胞疗法(adoptive cell transfer therapy, ACT)提供准确的克隆扩增后T细胞的TCR多样性的漂移信息,从而帮助改善TCR组库多样性的降低,提高肿瘤免疫治疗效果。

2. 抗感染免疫治疗疗效和耐受性的评估

病原菌,例如结核杆菌、麻风杆菌等,侵入机体后主要停留在宿主细胞内者,可抵抗吞噬细胞的杀菌作用和特异性免疫应答T细胞的免疫防御功能。抗感染免疫治疗(例如CTLA-4阻断等)在临床应用中易引起病原导致的T淋巴细胞增殖及其免疫特异性和免疫效应降低,发生免疫耐受。

TCR-seq可以为抗感染免疫治疗后免疫细胞的特异性改变和免疫效应降低提供科学的免疫学机制,从而及时指导并调整抗感染免疫治疗的方案,还能对治疗疗效和耐受性进行评估,对于精准医疗的发展具有极大的促进作用。

3. 移植排斥反应中急性排斥反应的预测和干预指导

移植排斥反应(transplant rejection)是指受者进行同种异体组织或器官移植后,外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者的免疫系统识别,并发起针对移植物的攻击、破坏和清除的免疫学反应。其中,T细胞介导的细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用,而TCR的多样性成为排斥反应重要的效应来源。

TCR-seq可用于造血干细胞(HSC)移植病人的免疫多样性恢复检测和组织、器官移植排斥反应监测。同时,为免疫抑制药在移植排斥反应的应用提供可靠的临床和预后指导。

4.自身免疫等疾病的临床试验和科学研究

自身免疫疾病(autoimmune diseases)是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。包括:器官特异性自身免疫病(例如:一型糖尿病,T1D)和系统性自身免疫病(例如:类风湿关节炎)。(其中,一型糖尿病(type I diabetes,T1D)主要是免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致的胰岛素不足,引起血糖异常升高,继而诱发双目失明、尿毒症、脑血管及心脏病变、下肢或足坏疽,甚至危及生命。)

TCR-seq用于包括T1D在内的众多因T细胞介导的细胞免疫对器官的选择性破坏作用的分子研究,同时,对潜在的修复和逆转自身免疫异常的T细胞亚群进行筛选,获取相关的TCR重排序列,从而揭示其生理病理特征和机制,进而为该类疾病提供准确的临床指导和精确的临床药物治疗监测。

5. 多种感染性和神经可塑性疾病的生物标记物和诊断

神经可塑性疾病包括:阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,简称AD)、帕金森综合征(Parkinson’s disease,PD)等众多的进行性变性疾病。虽然有众多的临床药物用于治疗,然而,均只能改进患者生活和工作质量,但不能阻止疾病发展,患者最终将丧失生活能力。

最新研究发现:包括调节性T细胞和Th17细胞以及gd T细胞在内的众多外周T淋巴细胞亚型的变化与PD的病发和病程变化有关,且存在着明显的相关性。因此,TCR受体基因的重排多样性可能是PD病发和病程检测的标志物之一。 TCR-seq可以对外周血中的T细胞亚群的TCR多样性进行序列比对分析,在神经可塑性疾病中作为新的生物标记物易于进行该种疾病的诊断、监测。