技术支持
Support
首次对阿尔茨海默症进行全基因组范围H3K27ac变化研究
2019-01-14

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD),俗称老年痴呆,是一种常见的神经退行性疾病,其发病率随着年龄增长而显著增加。随着全球老龄化进程的加剧,AD患者数量正在急剧增长。

 

近日,英国埃克塞特大学的科学家们首次在全基因组范围研究组蛋白乙酰化与阿尔兹海默症的相关性,为阿尔兹海默症的新型疗法开发提供新的思路。这项成果发表在国际杂志Nature Neuroscience。

作者招募了24名AD患者(平均Braak分期6.00)和23名同年龄轻症对照者(平均Braak分期1.30),对内嗅皮层组织样本进行组蛋白乙酰化修饰(H3K27ac) ChIP-seq,在全基因组范围分析AD患者和对照组的H3K27ac分布差异。

ChIP-seq鉴定了4162个与AD相关的差异乙酰化区域,其中2687个为乙酰化下调区域,1475个为乙酰化上调区域。

 

AD组和对照组根据差异H3K27ac修饰(上调和下调)基本能聚类到不同的group。

 

前十个乙酰化上调最显著的区域中,作者发现有一个区域靠近编码Tau蛋白的基因(MAPT),Tau蛋白影响微管蛋白的组装和稳定,是神经系统中重要的蛋白、与AD的病理非常相关,此外与AD相关的基因如PSEN1、PSEN2)邻近区域也发现了差异(上调)的乙酰化修饰。而在前十个乙酰化下调最显著的区域中,作者则注意到了另一个重要的AD相关蛋白基因——APP,在APP下游约100bp处有显著的差异乙酰化修饰。APP基因编码β-淀粉样蛋白的前体,促进淀粉样斑块形成。

 

差异上调乙酰化修饰基因富集到AD相关神经病理功能,如β样淀粉蛋白新陈代谢、缺氧应答等,差异下调基因则富集到突触、GABA受体活性等,与神经传递相关。

H3K27ac通常发挥促进基因表达的作用,被认为是基因激活的标记。这项研究中,作者也发现了一些AD相关的差异乙酰化基因,其表达量受到乙酰化的影响。如RGCC和PIM3基因附近区域乙酰化上调,基因表达量也显著上调。在位于乙酰化下调区域附近的基因,如GPR22、KMO,则表达量下调。这些基因表达量与乙酰化成正相关,但也有一些基因的表达量与乙酰化修饰无明显相关性,如MAPT。

 

这项研究在全基因组范围找到了大量与AD相关的差异差异乙酰化修饰基因 ,这些基因与已知的AD遗传风险基因(如MAPT, PSEN1, PSEN2, APP, TOMM40, CR1)有很大重叠。乙酰化修饰H3K27ac的变化是阿尔兹海默症发生的重要影响因素,对H3K27ac的研究有助于理解阿尔兹海默症发生机制和进程原因。